A heterogeneidade fenotípica no transtorno do espectro do autismo e sua associação com o impacto de variantes exônicas deletérias (2020)
- Authors:
- USP affiliated author: GOMES, CATARINA DOS SANTOS - FMRP
- School: FMRP
- Subjects: TRANSTORNO DO ESPECTRO AUTISTA; DOENÇAS GENÉTICAS; HETEROGENEIDADE
- Keywords: Sequenciamento completo do exoma; Autism spectrum disorder; Phenotypic heterogeneity; Whole exome sequencing
- Language: Português
- Abstract: O transtorno do espectro do autismo (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento de origem poligênica e multifatorial, caracterizado por alterações na sociabilização e presença de padrões restritivos e repetitivos de comportamento, de interesses ou de atividades. Estudos do Sequenciamento Completo do Exoma permitiram grande avanço no entendimento das bases moleculares do TEA e hoje, diversos genes e tipos de variantes já foram apontados como relevantes. Entretanto, ainda há um grande desafio em transformar essa lista de genes em informações sólidas que permitam o entendimento sistemático dos mecanismos e das vias biológicas que de fato contribuem para a apresentação clínica no TEA. Esse desafio se deve em parte à grande heterogeneidade de apresentação fenotípica observada. Portanto, para investigar transtornos mentais altamente heterogêneos faz-se necessário a análise conjunta de genes, moléculas, vías biológicas, circuitos neurais e dimensões de comportamento. Estudos que investigam relações genética-fenótipo existentes no TEA analisam a associação entre a carga mutacional e instrumentos de avaliação fenotípica utilizados na clínica de uma forma individual, desconsiderando os aspectos globais de heterogeneidade da apresentação fenotípica que contribuem fortemente para o espectro de gravidade nos indivíduos. Este trabalho foi divido em duas etapas. Na primeira etapa, buscamos analisar diferentes instrumentos de avaliação fenotípica utilizados na prática clínica em pacientes afetados pelo TEA e por meio do uso da Análise de Componentes Principais buscamos componentes principais que melhor caracterizassem a heterogeneidade fenotípica observada como um continuum de gravidade. Utilizando a abordagem de Modelagem Normativa pudemos criar um escore de gravidade com base nos componentes contribuintes para a heterogeneidade fenotípica. Na segunda etapa, verificamos se o continuum de gravidadesistematizado poderia ser influenciado por variantes deletérias em grupos de genes específicos. Neste estudo, analisamos os dados fenotípicos de 2.744 pacientes com TEA provenientes da coorte Simons Simplex Collection (SSC), da base de dados da Simons Foundation for Autism Research Initiative assim como dados de variantes exônicas de novo e raras herdadas deletérias em Genes Essenciais e Genes Não Essenciais para o desenvolvimento. Empregando a combinação de técnicas de análise de dados multivariada e de modelagem normativa em instrumentos fenotípicos que refletem os sintomas core do TEA e seus fatores agravantes, foi possível construir um Escore de Gravidade Multidimensional que permite a comparação da gravidade de apresentação fenotípica observada entre indivíduos no que diz respeito à problemas de funcionalidade social, regulação do comportamento e problemas de comunicação. Na segunda parte do estudo, a análise de variantes exônicas que afetam os indivíduos da mesma coorte, indicou que a interação entre variantes do tipo de novo de perda de função e de novo não sinônimas deletérias em Genes Não Essenciais estão associadas ao Escore de Gravidade Multidimensional em meninas (p-valor = 0.0259; regressão beta). Ademais, foi possível verificar que a ocorrência dessas variantes em genes que participam de módulos de co-expressão em 16 diferentes regiões cerebrais também estão associadas ao escore. É possível concluir que a utilização de modelos normativos em conjunto com técnicas de análise multivariada permitem a análise do TEA como um transtorno multidimensional do ponto de vista fenotípico e que variantes do tipo de novo de perda de função e de novo não sinônimas deletérias estão associadas à gravidade global de apresentação clínica quando consideramos grupos de genes específicos. No entanto, para aumentar o poder explicativo do escore de gravidade, outros fatoresgenéticos, epigenéticos e ambientais precisam ser investigados
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- Place of publication: Ribeirão Preto
- Date published: 2020
-
ABNT
GOMES, Catarina dos Santos. A heterogeneidade fenotípica no transtorno do espectro do autismo e sua associação com o impacto de variantes exônicas deletérias. 2020. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação) – Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2020. Disponível em: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/28950df7-5e1a-4ccd-96c9-ef23588be7b5/CATARINA%20DOS%20SANTOS%20GOMES%20-%20A%20heterogeneidade%20fenot%C3%ADpica%20no%20Transtorno%20do%20Espectro%20do%20Autismo%20e%20sua.pdf. Acesso em: 08 maio 2024. -
APA
Gomes, C. dos S. (2020). A heterogeneidade fenotípica no transtorno do espectro do autismo e sua associação com o impacto de variantes exônicas deletérias (Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/28950df7-5e1a-4ccd-96c9-ef23588be7b5/CATARINA%20DOS%20SANTOS%20GOMES%20-%20A%20heterogeneidade%20fenot%C3%ADpica%20no%20Transtorno%20do%20Espectro%20do%20Autismo%20e%20sua.pdf -
NLM
Gomes C dos S. A heterogeneidade fenotípica no transtorno do espectro do autismo e sua associação com o impacto de variantes exônicas deletérias [Internet]. 2020 ;[citado 2024 maio 08 ] Available from: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/28950df7-5e1a-4ccd-96c9-ef23588be7b5/CATARINA%20DOS%20SANTOS%20GOMES%20-%20A%20heterogeneidade%20fenot%C3%ADpica%20no%20Transtorno%20do%20Espectro%20do%20Autismo%20e%20sua.pdf -
Vancouver
Gomes C dos S. A heterogeneidade fenotípica no transtorno do espectro do autismo e sua associação com o impacto de variantes exônicas deletérias [Internet]. 2020 ;[citado 2024 maio 08 ] Available from: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/28950df7-5e1a-4ccd-96c9-ef23588be7b5/CATARINA%20DOS%20SANTOS%20GOMES%20-%20A%20heterogeneidade%20fenot%C3%ADpica%20no%20Transtorno%20do%20Espectro%20do%20Autismo%20e%20sua.pdf
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